我国的抗体产业就像是在打一场“马拉松”式的战争。


有专家比喻称，抗体药与普通化学药在制造工艺上的比较，就像是制造一架幻影式战斗机和一台汽车的区别，抗体药物制造工艺的难度和复杂性可见一斑。


鉴于产业化关键技术的壁垒以及对资金的过高要求，在华北制药集团抗体药物研制国家重点实验室工程师刘伯宁看来，我国抗体产业普遍存在细胞系表达水平低、培养规模小、纯化能力不够等技术问题，产业化关键技术的落后也限制了我国抗体产业的产能规模和行业发展。


产业遭遇技术壁垒


从近年来国内举办的各种抗体药物会议上不难发现，与会者除了行业专家，还吸引了众多“风投”的眼球。不过，虽然投资者觊觎这片蓝海已久，但由于抗体药物过高的技术与资金壁垒，他们的态度更多属于投石问路。


抗体作为机体免疫应答的效应分子，能够识别、中和或清除诱发疾病的抗原，与此同时，抗体也是生物医药中技术难度系数最高、风险最大的产品。


百泰生物药业有限公司董事长白先宏表示，抗体是由上千个氨基酸构成的复杂蛋白质分子，而任何氨基酸的改变都可能影响蛋白质结构活性，因此需要不断进行实验求证。正是由于技术难度大，全球真正掌握抗体相关核心技术的公司并不多。


据长期从事抗体药物产业化制备工艺开发的刘伯宁介绍，抗体技术经历了动物血清多克隆抗体、杂交瘤单克隆抗体、重组基因工程抗体等不同发展时期，尤其是后者，促使治疗性抗体的生产进入产业化阶段。


不过，治疗性抗体药物在中国的临床应用比例较低，数据显示，目前国内肿瘤和类风湿市场规模分别为597.4亿元、65.78亿元，以国际单抗使用比例计算，国内治疗性抗体市场容量为254亿元左右，但目前远未达到。


在白先宏看来，我国的抗体企业普遍缺乏从研发、中试、生产到质量控制等成熟的抗体工业技术体系和规模化生产能力，国内抗体技术与国际先进水平相比差距较大。


刘伯宁也表示，虽然近几年国内先后涌现出多家专门从事单抗药物生产的企业，许多传统制药企业也开始涉足抗体药物领域，但无论从上市品种，还是从行业产能、技术水平等方面分析，我国的抗体产业仍然处于起步阶段。


“一个年销售额过亿美元的单抗药物，往往需要年产上百公斤级重组蛋白的产能做支撑，行业的技术水平与产能规模将直接影响上市抗体的成本与盈利。”刘伯宁认为，产业化关键技术的欠缺是制约我国抗体产业发展的主要因素。


攻克关键技术


刘伯宁表示，目前国际上抗体药物的生产成本一般控制在每克500美元 以下。为此，相应的产业化技术水平就要达到以下指标：细胞系表达能力＞20pcd（pg /cell /day），大规模培养工艺抗体表达水平在1~5g /L，下游纯化能力为50~100kg /batch，纯化收率在70%以上。


要想达到上述指标，他认为应该从工程细胞系的构建、细胞大规模培养工艺开发、大剂量重组蛋白纯化与质控三方面加大研发力度。


“构建生产细胞系是重组抗体产业化制备的第一步。”刘伯宁称，目前，国内抗体表达水平普遍偏低，其根本原因就在于细胞系生产能力不足。而组学技术的前瞻性指引、结合宿主细胞遗传改造以及高通量筛选技术的应用，将是未来高产细胞系构建工作的发展方向。


另外，国际上重组抗体的制备主要采用动物细胞培养工艺，其容积产率可达3~5g /L。国际大型制药企业如美国安进、基因泰克等，其培养规模都已超过20万升，而我国重组抗体生产水平却仍低于1g /L，流加培养规模低于3000升，灌注培养规模低于500升。


作为重组抗体的“细胞工厂”，细胞培养工艺中的物理条件如温度、pH、渗透压、营养成分等，均会影响重组抗体的质量。因此，刘伯宁称，建立用于上市抗体生产的细胞培养工艺，就需要事先对其进行充分的定性研究，以确定各个工艺参数的控制范围。


而当上游培养规模、抗体产率不断提高后，下游纯化能力则成为抗体业扩大产能的另一制约因素。上海交通大学生物制造实验室主任李荣秀指出：“细胞培养产率从0.1g/L提高到1g/L，可以引起下游纯化成本比例从45%增加到70%，这是所有生物制药企业不可忽视的环节。”据刘伯宁介绍，目前，业内普遍采用一条抗体纯化生产线与数个发酵罐配套的设计方案。细胞回收液通常采用微滤、离心、深层过滤等方法实现“固液分离”，通过“亲和色谱”捕获抗体，然后再使用“精制色谱”进一步去除宿主蛋白、宿主DNA、色谱配基等杂质。此外，FDA还要求在抗体的纯化过程中，需同时使用两种不同原理的病毒去除工艺，以确保终端产品的安全性。


此外，抗体分子在整个制备工艺中还存在多种降解途径，会导致其出现“聚体”、“降解”、“糖基化不均一”等多种质量变异形式，并最终影响到抗体药物的临床有效性与安全性。因此，美国FDA和欧盟要求，抗体药物的质控需要根据临床疗效确定其关键质量属性，并据此确定抗体药物的工艺过程、质量标准。


前景可期


随着抗体药物在癌症、免疫调节等治疗领域的广泛应用，抗体产业已经成为国际制药行业竞争的焦点。据不完全统计，2013年国内新增从事抗体开发、生产的企业6家，总数量已达到118家。特别是近几年，我国服务抗体药物开发的CRO/CMO，如药明康德、义翘神州、中美奥达等公司的出现，也标志着新兴的抗体产业在我国已初现雏形。


东兴证券预计，到2015年全球治疗性单克隆抗体药物市场将达到680亿美元，而我国的治疗性抗体药物也有近10倍的成长空间。


对于未来抗体药物开发的最新趋势，刘伯宁分析：一是在原有药物靶点基础上，利用“抗体工程”技术，提高单抗药物的疗效；二是构建抗体免疫连接物、抗体片段、双特性抗体，或新型结构的抗体药物。


而在白先宏看来，抗体药物生产水平代表了一个国家生物技术的综合发展水平，抗体产能的发展也一定要结合本企业、本国的需求，不能盲目追求过大过快发展。


“我国抗体市场需求量大、国产抗体品种少，抗体产业有巨大的发展空间。随着医疗保障体系的不断完善和医疗水平的不断提高，我国将有更多的患者能够受益于抗体药物。”白先宏说。